Az 5q31 kromoszóma régió funkcionális variánsai: kapcsolat poligénes betegségek és a karnitin rendszer között. = Functional variants of the 5q31 chromosome region: connections between polygenic diseases and the carnitine system.

Az 5q31-es kromoszóma régióra nem véletlenül esett a választás: korábban is, jelenleg is olyan régiót jelenít meg az említett szakasz, melyben egyrészt megtalálható a magas affinitású plasmalemmalis karnitin transzporter génje, ezen túlmenően, itt található egy olyan cluster, ami a gyulladásos bélbetegségek (IBD) bizonyos hajlamosító génjeit tartalmazza, de ez a citokin cluster hordoz hajlamosító géneket rheumatoid arthritis kialakulása irányában is. A mai napig megválaszolatlan kérdés: lehet valamilyen kapcsolat a karnitin metabolizmusa, és az említett poligénes betegségek kialakulása között? Kutatásaink során vizsgáltuk a karnitin észretek spektrumának alakulását bizonyos állapotokban, jelentős biobank rendszert hoztunk létre, melyek segítségével a Crohn betegség, az ulcerítv colitis, valamint a rheumatiod arthrtistis hazai populációs mintáiban fellelhető specifikus hajlamosító avagy védő génjeit tanulmányoztuk. Vizsgáltuk a triglicerid metabolizmusban szerepet játszó genetikai variánsokat, ezen gének esetleges hajlamosító avagy védő természetét különböző cerebrovasculáris betegségekben, mint a különböző stroke típusok. Az 5q31-es régió mint az egész kromoszómakészlet egy része jelent meg egy array alapú populációgenetikai tanulmányunkban, melyben a hazánkban élő Roma népességmintákat használtuk fel populáció eredet tanulmányozására, próbáltuk meg elhelyezni a Roma genetikai sajátosságokat az indiai populációs tengelyen (Indan cline). | The selection of 5q31 chromosome region was not just a coincidence: as it was believed previously and nowadays as well, this region contains either the gene of the high affinity plasmalemmal carnitine transporter, moreover, a cluster can elso be found here in this region that exhibit susceptibility for inflammatory bowel diseases (IBD), and this cytosine cluster also contains certain genes of rheumatoid arthritis susceptibility or protection. The question is still unanswered: is there any relationship between the metabolism of the carnitine and the development of these polygenic diseases? We investigated the carnitine ester spectrums under different physiological and pathological conditions, and also created significant biobanks to aim the research of the Crohn's disease, ulcerative colitis, and rheumatoid arthritis susceptibility and protection genes in specific Hungarian cohorts. We studied selected genetic variants and minor alleles influencing the metabolism of triglycerides, their risk-conferring or protecting nature for cerebrovascular diseases, like for different subtypes of stroke. The 5q31 region was just a part of the whole human genome in an array based population genetic study of us, in which we investigated the origin of the Hungary living Roma populations, reconstructing their possible Indian origin, fitting their data to the Indian cline

A karnitin észterek profilszerű meghatározásának jelentősége a humán karnitin metabolizmus vizsgálatában = Determination of the carnitine ester profiles as a tool in study of human carnitine metabolism

Primer karnitin hiányban megfigyeltük, hogy a drámaian csökkent karnitin észter szintek a karnitin kezelés hatására csak mérsékelten emelkedtek. Heterozigóta családtagokban egy közel proporcionális csökkenés volt az észterekben. Az SLC22 TC haplotípust nem találtuk hajlamosító tényezőnek. Vizsgáltuk a karnitin észter profilt tünetmenetes celiákiásokban, ulceratív colitisben és felnőtt Crohn betegekben. Beteganyagunkban az IGR2096a_1T és IGR2198a_1 C ellélok hajlamosítónak adódtak Crohn betegségre. A karnitin profil vizsgálata a IGR2230a_1 genotípusban nem mutatott eltérést. Elsőként vizsgáltuk az irodalomban a karnitin észterek profiljának alakulását a terhesség folyamán egészen a szülésig. A vizsgálatok dinamikus rendszert fedtek fel: átalakult a terhes nő karnitin profilja a graviditás során nem-terhes nőkhöz viszonyítva. Vizsgáltuk az SLC22A4 C6607T és a RUNX1 G24658C variánsokat rheumatoid arthritisben. Nem találtunk hajlamosító polimorfizmust vagy specifikus eltérést a karnitin észter profilban sem. Interleukin 23 receptor variánsokat tanulmányoztuk rheumatoid arthritises betegekben és megfigyeltük az allélok megosztott hajlamosító természetét. Megfigyeltük, hogy a gén 3?UTR C2370A allélikus variánsa hajlamosító gén relabáló-remittáló típusú multiplex sclerosisban. Vizsgáltuk az apolipoprotein A 5 gén T-1131C, T1259C, IVS3-476A, és C56G variánsai és a triglicerid szintek alakulását, megfigyeltük, hogy több allél hajlamosító variáns strokeban és metabolikus szindrómában | We observed dramatic decrease of the carnitine esters in primary carnitine deficiency which underwent a moderate increase on the effect of carnitine supplementation. In heterozygous relatives a proportional decrease of carnitine esters could be observed. We did not found the SLC22 TC haplotypes to confer risk. The carnitine ester profile was investigated n asymptomatic celiac disease patients, ulcerative colitis, and adult Crohn subjects. In our patients IGR2096a_1T and IGR2198a_1 C alleles were susceptibility genes for Crohn disease; the carnitine profile was normal in IGR2230a_1 genotype. We examined the carnitine ester profile during pregnancy first in the literature. We found a very dynamic system: in pregnant woman the carnitine ester profile was changed comparing with non-pregnants, and was further modified during the progress of pregnancy. We studied the SLC22A4 C6607T and RUNX1 G24658C variants in rheumatoid arthritis and could not establish their susceptibility nature, nor we could detect change in the carnitine ester profiles. In rheumatoid arthritis and in remitting-relapsing form of multiple sclerosis we found the functional variants of the interleukin 23 receptor as shared susceptibility factors. We studied the association of T-1131C, T1259C, IVS3-476A, and C56G variants with the plasma triglycerides, and could verify a susceptibility nature for some of the in stroke and metabolic syndrome

Identification of SLC22A5 Gene Mutation in a Family with Carnitine Uptake Defect

Primary systemic carnitine deficiency is caused by homozygous or compound heterozygous mutation in the SLC22A5 gene on chromosome 5q31. The most common presentations are in infancy and early childhood with either metabolic decompensation or cardiac and myopathic manifestations. We report a case of 9-year-old boy with dysmorphic appearance and hypertrophic cardiomyopathy. Tandem MS spectrometry analysis was compatible with carnitine uptake defect (CUD). His sister had died due to sudden infant death at 19 months. His second 4-year-old sister’s echocardiographic examination revealed hypertrophic cardiomyopathy, also suffering from easy fatigability. Her tandem MS spectrometry analyses resulted in CUD. We sequenced all the exons of the SLC22A5 gene encoding the high affinity carnitine transporter OCTN2 in the DNA. And one new mutation (c.1427T>G → p.Leu476Arg) was found in the boy and his sister in homozygous form, leading to the synthesis of an altered protein which causes CUD. The parent’s molecular diagnosis supported the carrier status. In order to explore the genetic background of the patient’s dysmorphic appearance, an array-CGH analysis was performed that revealed nine copy number variations only. Here we report a novel SLC22A5 mutation with the novel hallmark of its association with dysmorphologic feature

Deletion of 4q28.3-31.23 in the background of multiple malformations with pulmonary hypertension

The 4q deletion syndrome shows a broad spectrum of clinical manifestations consisting of key features comprising growth failure, developmental delay, craniofacial dysmorphism, digital anomalies, and cardiac and skeletal defects. We have identified a de novo interstitial distal deletion in a 9 month-old girl with growth failure, developmental delay, ventricular septum defect in the subaortic region, patent foramen ovale and patent ductus arteriosus, vascular malformation of the lung, dysgenesis of the corpus callosum and craniofacial dysmorphism using array-comparative genomic hybridization. This de novo deletion is located at 4q28.3-31.23 (136,127,048 - 150,690,325), its size is 14.56 Mb,and contains 8 relevant genes (PCDH18, SETD7, ELMOD2, IL15, GAB1, HHIP, SMAD1, NR3C2) with possible contributions to the phenotype. Among other functions, a role in lung morphogenesis and tubulogenesis can be attributed to the deleted genes in our patient, which may explain the unique feature of vascular malformation of the lung leading to pulmonary hypertension. With the detailed molecular characterization of our case with 4q- syndrome we hope to contribute to the elucidation of the genetic spectrum of this disorder

Hyperhomocysteinaemia and MTHFR C677T gene polymorphism in renal transplant recipients

Aim-To study the effect of folate treatment on hyperhomocysteinaemia and the effect of 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene polymorphism on total homocysteine and folate concentrations after renal transplantation. Methods-A total of 30 transplanted children and adolescents were investigated for total homocysteine and folate serum concentrations before and after folate treatment, as well as for the presence of the MTHFR C677T polymorphism. Results-The allele frequency of C677T polymorphism in the MTHFR gene in the study population (0.33) was not different to that in controls (0.38). Before folate treatment the homocysteine concentration was raised in all groups; following folate supplementation it was significantly decreased in the CC and CT groups, but not in the TT group. In patients with CC genotype, serum homocysteine correlated with serum creatinine and cholesterol, and time since transplantation before treatment. Conclusion-Folate supplementation appears to be an effective strategy to normalise total homocysteine concentration in renal transplanted children and adolescents

A nagyobb méretű géndeletiók jelentősége a sclerosis tuberosa diagnosztikájában: az első magyar esetek bemutatása | Importance of gross deletions in the diagnosis of tuberous sclerosis complex: the first Hungarian cases

Absztrakt: A sclerosis tuberosa nagyfokú fenotípusos heterogenitást mutató ritka betegség, jellemző tünete a multiplex hamartomák megjelenése különböző szervekben. Autoszomális domináns öröklődésmenetet mutat, hátterében két génnek, a TSC1-nek, illetve a TSC2-nek a mutációi állnak. Jelen közleményünkben két fiú, illetve két középkorú nőbeteg esetét mutatjuk be, akiknél a TSC1/TSC2 génben Sanger-szekvenálással kóroki eltérést nem tudtunk igazolni, azonban a multiplex ligatiofüggő próba amplifikációjával különböző méretű deletiókat igazoltunk a TSC2 különböző régióiban. Valamennyi beteg hordozza a betegség jellegzetes vezető klinikai tüneteit, azonban az egyéni fenotípusos variabilitásuk rendkívüli módon különbözik. Közleményünkkel a nagyobb méretű géndeletiók relatív gyakori előfordulására hívjuk fel a figyelmet. Orv Hetil. 2017; 158(30): 1188–1194. | Abstract: Tuberous sclerosis complex is a rare disease with high phenotypic heterogeneity, characterized by the appearance of multiplex hamartomas in the different organs. The disease is inherited by autosomal dominant manner, due to the mutations of two genes: the TSC1 or the TSC2. In this publication we present the cases of two young male and two middle-aged female patients, where pathogenetic differences of TSC1/TSC2 could not be verified by Sanger sequencing. However, multiplex ligation-dependent probe amplification confirmed different sizes of deletions in different regions of the TSC2 gene. All patients carry the typical clinical signs of the disease. However, the individual phenotypic variability is very different. With this manuscript, we would like to draw attention to the relative frequent rate of gross gene deletions. Orv Hetil. 2017; 158(30): 1188–1194

De novo SCN1A géndeletio terápiarezisztens Dravet-szindrómában

A Dravet-szindróma vagy régebbi nevén súlyos csecsemőkori myoclonusos epilepszia igen ritka formája az epilepsziának. Az autoszomális domináns öröklésmenetet mutató kórkép leggyakoribb oka a feszültségfüggő nátriumcsatorna alfa-1 alegységet kódoló SCN1A gén mutációja. Az esetek többségének hátterében de novo pontmutáció áll, azonban néhány betegben a gén kópiaszám-változása figyelhető meg. Az SCN1A gén által kódolt fehérje a neuronalis ingerület kiváltásában és vezetésében játszik szerepet. A génmutációk többsége következtében kialakuló funkcióvesztés a neuronalis hálózat fokozott ingerelhetőségéhez vezet, ami az epilepsziás görcsök kialakulását eredményezi. A szerzők intézetében 2013 óta elérhető az SCN1A gén kópiaszám-változásának (deletio/duplikáció) vizsgálata is a gén teljes szekvenálása mellett. Jelen közleményben egy 7 éves beteg esetét mutatják be, aki 2 éves betegút után került intézetükbe. A molekuláris genetikai vizsgálat, amely de novo SCN1A géndeletiót detektált heterozigóta formában, fényt derített a rendkívül terápiarezisztens görcsök hátterében az SCN1A gén asszociálta monogénes epilepszia szindrómára

Súlyos epilepsziás encephalopathia hátterében azonosított MECP2-gén-mutáció fiúbetegben = MECP2 mutation in a male patient identified in the background of severe epileptic encephalopathy

Absztrakt: A szerzők egy negatív családi anamnézisű, súlyos, neonatalis kezdetű epilepsziás encephalopathiában szenvedő, jelenleg kétéves fiúgyermek esetét mutatják be. A terápiarezisztens epilepszia és az igen súlyos fejlődésbeli elmaradás etiológiáját kiterjedt klinikai vizsgálatokkal sem sikerült tisztázni. Genetikai okot feltételezve, külföldi genetikai laboratóriumban 128 gént tartalmazó újgenerációs szekvenálási (NGS-) panelvizsgálatot indikáltak epilepsziás encephalopathiát okozó betegségek irányában. A vizsgálat egy eddig ismeretlen hemizigóta misszensz mutációt igazolt a MECP2-génben. A szerzők az esetbemutatás kapcsán áttekintik a lányokban klasszikusan Rett-szindrómát okozó, a MECP2-gén mutációi által előidézett idegfejlődési rendellenességek spektrumát fiúkban. Más, X-hez kötött domináns öröklődésű betegségekhez hasonlóan sokáig úgy gondolták, hogy a MECP2-gén-mutációt hordozó fiúmagzatok életképtelenek, napjainkra azonban ez a nézet megváltozott. A szerzők úgy tudják, hogy betegük az első magyar fiúgyermek, akinél a MECP2-gén mutációja igazolódott. Orv Hetil. 2019; 160(51): 2036–2039. | Abstract: Here we report on a severe, neonatal onset epileptic encephalopathy manifested in a currently 2-year-old boy with no family history of neurological disease. Extensive clinical investigations were unable to clarify the etiology of the infant’s condition characterized by drug-resistant seizures and markedly delayed developmental skills. As in this class of disorders a genetic cause might be identified, a next-generation sequencing (NGS) epilepsy panel examination consisting of 128 genes was initiated for a correct diagnosis. The genetic analysis identified a previously undescribed hemizygous missense mutation in the MECP2 gene. Similarly to other, X-linked dominant disorders, Rett syndrome was originally hypothesized to be lethal in males. This theory, however, has been revised. The aim of this report is to review the wide spectrum of neurodevelopmental diseases observed in male patients carrying mutations in the MECP2 gene classically associated with Rett syndrome in girls. To the author’s knowledge, this is the first report in Hungary to document MECP2 mutation of a male patient diagnosed by molecular genetic testing. Orv Hetil. 2019; 160(51): 2036–2039

Genome sequences of three turkey orthoreovirus strains isolated in Hungary

We have investigated the genomic properties of three turkey reovirus strains—19831M09, D1246, and D1104—isolated in Hungary in 2009. Sequence identity values and phylogenetic calculations indicated genetic conservativeness among the studied Hungarian strains and a close relationship with strains isolated in the United States